La causa prima della diarrea del viaggiatore è quella microbiologica, cioè derivata da microrganismi, siano essi batteri, virus, parassiti  o raramente miceti.
Il contagio del viaggiatore con i microrganismi avviene attraverso l’ingestione di alimenti ed acqua o liquidi infetti e contaminati. Questi alimenti sono contaminati con residui fecali depositati da mosche ed altri insetti, mani sporche, suppellettili non pulite adeguatamente.
I viaggiatori provenienti da paesi ad alto tenore di igiene, dove difficilmente vengono a contatto con microrganismi, non sviluppando sufficienti difese immunitarie, quando si recano in paesi con maggior presenza di agenti infettivi, vuoi per ragione climatiche, vuoi per ragioni sanitarie, presentano una improvvisa mutazione della flora batterica nel loro intestino e le forme patogene prendono il sopravvento sopraffacendo i meccanismi di difesa individuale (sistema immunitario).

Sono da considerare concause o cause scatenanti o facilitanti lo stress derivante dai lunghi viaggi e dal cambiamento del fuso orario, le variazione di clima o di alimentazione, l’altitudine, ma non cause sufficienti per provocare da sole la malattia.

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